近年来，腺相关病毒（ AAV ）作为基因疗法中重要的药物递送系统被广泛关注，掀起基因治疗领域的临床热潮，特别自 2017 年 FDA 批准罗氏 /Spark 的 Luxturna 上市以来， AAV 基因治疗药物已经逐渐成为目前最热门的细分赛道之一。
AAV是种小型无包膜细胞病毒，在递送系统中有很多优势，比如无致病性、高效持续表达（2-6个月）、特异性强、易于操作以及免疫原性低等。AAV载体携带的治疗基因进入细胞后，能够将目的基因转录翻译为功能蛋白，从而达到治疗目的。AAV基因疗法已在多种适应症上取得了进展，包括罕见眼科疾病、血友病、罕见肌肉疾病、中枢神经系统疾病、溶酶体贮积症等。
目前，全球AAV基因治疗已有6个药物上市，分别为Glybera、Luxturna、Zolgensma、Upstaza、Roctavian™和Hemgenix。此外，截至2023年3月，全球AAV基因治疗药物中还有临床Ⅲ期8个、临床Ⅱ期63个、临床Ⅰ期7个、临床4个、临床前255个、发现期79个（来自药融云数据库）。
表1.已上市AVV基因疗法药物
来源：公开资料，凯莱英整理
Glybera
Glybera是全球首款获批的AAV基因治疗药物。2012年10月，Glybera获得欧盟委员会（European Commission , EC）批准，成为基因疗法的里程碑事件。该产品借助腺相关病毒（AAV）载体将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌，用以治疗脂蛋白酯酶缺乏症，达到降低胰腺炎发病率的效果。2014年正式上市，但由于市场需求受限以及药品定价过高（平均一次疗法100万美元）等因素，UniQure 2017年4月宣布Glybera退出市场。
Luxturna
Luxturna是全球第二款、FDA首款获批的AAV基因治疗药物，于2017年底上市，用于治疗RPE65突变相关的视网膜营养性萎缩，也是首款矫正基因缺陷的基因疗法。2018年，Luxturna又顺利获得EC批准。该疗法以腺相关病毒（AVV）为载体，搭载并向患者体内导入健康的RPE65基因，使得RPE65基因可以发挥正常作用，治疗眼疾。
Zolgensma
Zolgensma（通用名onasemnogene abeparvovec）于2019年5月获得FDA批准上市，适用于治疗2岁以下脊髓性肌肉萎缩(SMA)、生存运动神经元1(SMN1)基因双等位基因突变的儿童患者，定价212.5万美元。Zolgensma的知识产权拥有者原为AveXis，2018年4月，制药巨头诺华宣布，以87亿美元现金大手笔收购美国基因治疗公司AveXis，一举将Zolgensma纳入麾下。2020年3月，Zolgensma获日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于治疗2岁以下的脊髓性肌萎缩症（SMA）儿童患者。2020年5月，Zolgensma获得了EC有条件批准，用于治疗1型脊柱性肌肉萎缩症（SMA）（疾病最严重形式）患者，以及具有三个SMN2基因拷贝的SMA患者。2022年1月， Zolgensma（OAV101注射液）在中国递交的临床试验申请已获得临床试验默示许可。
Upstaza
2022 年 7 月 20 日，PTC Therapeutics宣布该公司AAV基因治疗药物Upstaza（eladocagene exuparvovec，PTC-AADC）已获得EC上市批准，成为首款通过脑定位注射进行患者给药的基因治疗药物，同时也是第一款获得上市批准的用于治疗18个月以上芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症的AAV基因治疗药物。
Roctavian™
2022年8月24日，BioMarin Pharmaceutical宣布， EC已授予其 AAV 基因疗法 Roctavian™（Valoctocogene Roxaparvovec）有条件上市许可（CMA），用于治疗那些没有凝血因子Ⅷ抑制剂史且没有可检测到的AAV5型抗体的严重血友病A型患者。
Hemgenix
Hemgenix （etranacogene dezaparvovec）也是一款基于AAV5载体的基因疗法，搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体（FIX-Padua），静脉给药后在肝脏中表达FIX 凝血因子，用于治疗B型血友病，理论上一次给药长期有效。该药物最先由荷兰生物技术公司UniQure开发，后被CSL Behring公司以4.5亿美元收购。在2022年11月22日，该疗法获得美国FDA批准上市，2023年2月20日获得EC有条件上市许可（CMA）。
UniQure公司用于治疗难治性颞叶癫痫（rTLE）的AMT-260和用于治疗法布瑞氏症的AMT-191预计也将于2023年递交IND。此外，辉瑞、罗氏、诺华、杨森、艾伯维等跨国药企均布局了AAV基因疗法。神经、代谢和眼科等重点领域均有超过100条管线，是AAV载体疗法重点应用的领域。全球热门靶点主要包括F9、F8、GBA、CFTR、RHO、SMN1、PAH、FXN、GAA、Dystrophin和RPE65等。Cortellis数据库显示，截至目前共有237项AAV基因疗法的临床试验。其中，101款针对眼科疾病有，166款针对神经类疾病，110款针对代谢类疾病，44款针对骨骼肌，33款针对血液疾病。
图1.AAV基因疗法临床试验情况
来源：Cortellis 数据库
AAV基因疗法是一种极富有前景的治疗手段，目前大部分布局基因疗法的企业都采用了AAV这一载体。随着各种技术的发展，又涌现了一些“新型”AAV疗法，如与双抗技术结合等。2022年7月17日，美国全国儿童医院的研究人员在Science子刊Science Advances上发表了题为：Leveraging gene therapy to achieve long-term continuous or controllable expression of biotherapeutics的研究论文。该研究使用AAV搭载双特异性抗体（CD19×CD3，Blinatumomab，Amgen公司开发，已被FDA批准用于治疗儿童和成人B细胞急性淋巴细胞白血病）。另外，AAV搭载双抗替代CAR-T疗法、搭载双抗在眼科领域的疗法以及搭载转录因子实现细胞原位转分化，同样值得期待。
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